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GMP
时间: 2020-10-22
欧盟2001年发布的指令2001/83/EC《有关于人用药品的共同体法规》第46款和指令2001/82/EC《有关于兽用药品的共同体法规》第50款中规定了欧洲药品生产许可证持有人的基本责任，这两个条款的第（f）项责任要求药品生产许可证的持有人“应符合欧盟法律规定的药品GMP指导原则和要求”。这两个指令对欧盟境内的药品需要符合GMP要求进行了框架性规定。
2004年3月31日，欧盟法院和欧盟理事会通过指令2004/27/EC和2004/28/EC分别对2001/83/EC和2001/82/EC做出了修订，其中有一些条款的修订与原料药的生产和使用密切相关。两份修订法案还分别增加了第46a款和第50a款，把需要进行GMP控制的原料药生产过程延续到销售商的各种活动，如重新包装、分装等。过去一些欧洲中间商通过用很低的价格从中国、印度等国购买原料药，然后重新包装、贴标，以高价出售。新的修订案实施后，中国部分企业就很难再通过这种方式出口原料药产品了。
新修订的药品法案中与药品生产现场检查相关的第111款做了大幅度修改，而修改的重点是把原料药生产商和销售商纳入了现场检查的对象，增加了向原料药生产商发放GMP证书的规定，并要求最终制剂的生产商应负责对其原料药的供应商进行持续的生产现场的监督检查。该条款还指出要把符合或不符合GMP的原料药生产商都输入到欧盟的数据库信息网络中。
在这此修订法案的第47款中还提出将按照相关程序对原料药的技术文件和标准做出相应修订，为2005年欧洲药品评价局（EMEA）对原料药实施进一步的强制行动奠定了法律基础。
2005年3月2日，EMEA发布了一份“成员国检查机构在对原料药制造商的生产场地执行现场检查时所适用的指导文件”（EMEA/INS/GMP/50288/2005），这份文件允许各成员国的检查机构在确定的情况下对原料药生产商进行现场检查，检查的适用范围包括欧洲经济区（EEA）区域之内和之外生产的原料药。检查范围还包括在上述法规的第46a/50a款下所给出的原料药生产的完整定义中所包含的销售商的活动。当检查机构怀疑原料药的生产商存在不符合GMP的情况时，可以对相关的公司实施通知或不经通知的现场检查。
以前欧洲的制剂厂商购买和使用来自中国、印度等地区的原料药时，只需要向欧盟相关成员国的药品注册机构提交一份相关原料药的技术文件——EDMF（或COS证书），而欧盟各成员国的药品注册机构对原料药是否按照原料药GMP（ICH Q7A）的要求生产并没有强制性要求，在EDMF的审查中几乎没有发生过针对第三国（即非欧盟和非EEA国家，下同）原料药生产商的现场检查。我国的原料药生产企业仅在COS证书的申请过程中接受过的来自欧洲药品质量管理局（EDQM）的GMP检查。
2005年4月25日，EMEA又发布了一份更改欧盟GMP框架的重要文件（EMEA/INS/GMP/147444/2005），这份文件提出把原来作为欧盟GMP附件18的原料药GMP上升为欧盟GMP“基本要求”的第二部分，而以前GMP指导的“基本要求”自然地变为第一部分。其他附件将同时作为第一部分和第二部分的补充指导文件。
虽然原来作为原料药GMP指导文件的详细条款没有做任何改变，仍然沿用了美、欧、日三方在ICH协调会上一致通过的ICH Q7A，但这一文件作为欧盟GMP的附件18出现时，对企业来说只是一个推荐标准，而把他升级为GMP“基本要求”的第二部分则属于必须要达到的标准，这也对应了2004年通过对欧盟药品法案的修订案中所指出的“作为起始物料使用的原料药必须按照原料药GMP的详细指导文件进行生产”的内涵。也就是说，如果制剂生产企业没有使用按照“原料药GMP的详细指导文件”的标准生产的原料药，将被视为违法。
由此，从2005年10月30日起，所有用于在欧洲销售的制剂产品中的原料药必须符合GMP，欧盟成员国必须遵守这一规定。
（1）GMP的依据
欧盟原料药的GMP基本是依据EudraLex – 第 4卷-良好操作规范 (GMP)指南第II部分“对作为起始材料的活性物质的基本要求”，该部分适用于对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查。而对于无菌原料药无菌部分则依据欧盟GMP指南的附录1部分。
（2）GMP的内容
原料药GMP基本沿用了美、欧、日三方在ICH协调会上一致通过的ICH Q7A，与我国的旧版GMP差异较大。尽管我国已颁布了新版GMP，在条款上参照了美国FDA、欧盟的标准，但从整体上与欧盟GMP还有不小差距。