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时间: 2020-10-22

1. 熏蒸剂

熏蒸剂（Fumigants）主要是指可杀灭害虫和虫卵，防止害虫破坏储藏的药材所使用的化学物质，如，甲基溴、磷化氢、氯化苦等，但各种化学熏蒸剂都存在着不同程度的人畜毒性和环境污染。自1989年12月31日以来，欧洲已经禁止使用环氧乙烷熏蒸药材。甲基溴是欧盟目前使用最广泛的熏蒸剂，但由于甲基溴会造成臭氧层的破坏，根据1992年制订的《蒙特利尔议定书》哥本哈根修正案，目前已逐步被淘汰。

《欧洲药典》中尚无熏蒸剂检测方法和限量的规定。HMPC于2006年10月发表了对于熏蒸剂使用的考虑意见，目前还不具备法律效力。HMPC建议，尽可能地限制使用熏蒸剂，除非根据实际情况必需时才使用。使用时应注意熏蒸剂的选择和施用的时间长短，并对熏蒸剂毒性及其对生态环境、药材本身的影响进行风险评价。应尽量减小对施药操作人员和消费者的健康危害。对于残留的熏蒸剂还应建立适宜的分析方法、限量。

2. 微生物

欧盟对药材、草药加工品和草药药品的微生物检验要求是有所区别的。对于药材和草药加工品，微生物指标未作为必须检验指标，但若有必要，其检验方法则须采用《欧洲药典》检验方法，其微生物限量可参考《欧洲药典》药物制剂的微生物限量相关规定。而对于草药药品而言，则必须遵循《欧洲药典》的微生物检验方法和限量规定。

1. 检验方法

微生物检验包括需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数以及控制菌数（沙门氏菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等）的检验。需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数可采用薄膜过滤法、平板计数法，或者最大可能数计数法（most- probable-number method，MPN法）测定。控制菌的检验需采用选择性培养基培养规定检查的菌株，并进行菌株验证。

2. 限量规定

《欧洲药典》中的制剂分为4类：第1类为无菌制剂；第2类包括局部用制剂、呼吸道制剂（无菌呼吸道制剂除外）和透皮贴剂；第3类分为A和B两个小类：A类为口服和直肠给药制剂；B类为含有天然来源的动植物或矿物质的制剂（但不包括第4类草药药品），B类制剂虽无法进行抗菌预处理，但允许原料的需氧微生物总数超过每克或每毫升5×10³个；第4类为由一种或多种完整的、部分完整或打粉的药材组成的制剂，按照使用前是否需加入沸水，再分为A（使用前需加入沸水）和B（使用前不需加入沸水）两个小类。根据传统草药药品给药方式的限制，第3和第4类制剂的微生物限量参见表1。

表1：《欧洲药典》第3和第4类制剂的微生物限量规定

微生物	第3类		第4类
微生物	A类	B类	A类	B类
需氧微生物总数（每1 g或每1 ml）	细菌数≤5×10³个	细菌数≤5×10⁴个	细菌数≤5×10⁷个	细菌数≤5×10⁵个
需氧微生物总数（每1 g或每1 ml）	真菌数≤5×10²个	真菌数≤5×10²个	真菌数≤5×10⁵个	真菌数≤5×10⁴个
肠道菌及其他革兰氏阴性菌（每1 g或每1 ml）	-	≤5×10²个	-	≤5×10³个
沙门氏菌（每10 g或每10 ml）	-	不得检出	-	不得检出
大肠埃希菌（每1 g或每1 ml）	不得检出	不得检出	≤5×10²个（使用适当稀释方法）	不得检出
金黄色葡萄球菌（每1 g或每1 ml）	-	不得检出	-	-

3. 降解产物

《质量规范指南》指出，如果草药药品含有源于草药物质或其提取物的降解产物（如由羟基蒽苷降解得到的苷元），则需对降解产物进行检测，并制订其可接受的限量。此外，草药药品中如果含有维生素和矿物质，则应控制维生素和矿物质的降解产物，但如果能用实际的数据、适宜的分析方法，表明在具体的组成和特定贮藏条件下，维生素和矿物质不会降解，经批准后，对降解产物的检测可以简化或免做。

1. 检测方法

降解产物的分析检测方法、报告限度、鉴定限度、质控限度需参照欧盟《新药杂质指南》。事实上，该指南并非主要针对草药产品的降解产物，而是针对化学原料药的降解产物、原料药与辅料反应的产物、原料药与直接接触的容器反应的产物。同时，草药药品中含有的维生素、矿物质仍然适用于该指南。由此可以看出，欧盟对草药药品的质量标准仍然借鉴了一部分化学药的标准，并没有放松对产品质量安全性的考虑。根据降解产物性质的不同，可采用化学法、光谱法、色谱法等方法进行检测。

2. 限量规定

根据药物最大日服用量的不同，欧盟药品中降解产物的报告限度、鉴定限度、质控限度规定不同（参见表2）。报告限度（reporting threshold）：超出此限度的降解产物均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度（identification threshold）：超出此限度的降解产物均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度（qualification threshold）：质量标准中一般允许的降解产物限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。如果降解产物的毒性较大，应制订其更低的报告限度、鉴定限度、质控限度。

表2：欧盟药品降解产物限度

药物最大日服用量（D）	报告限度
≤1 g	0.1%
>1 g	0.05%
药物最大日服用量（D）	鉴定限度
<1 mg	1.0% 或5 μg TDI（两者中较低的一个）
1 mg≤D≤10 mg	0.5% 或20 μg TDI（两者中较低的一个）
10 mg<D≤2 g	0.2% 或2 mg TDI（两者中较低的一个）
>2 g	0.1% TDI
药物最大日服用量（D）	质控限度
<10 mg	1.0% 或50 μg TDI（两者中较低的一个）
10 mg≤D≤100 mg	0.5% 或200 μg TDI（两者中较低的一个）
100 mg<D≤2 g	0.2% 或3 mg TDI（两者中较低的一个）
>2 g	0.15%

注：“TDI”表示降解产物的每日总摄入量。

4. 残留溶剂

残留溶剂是指草药加工品和草药药品生产过程中，未完全除去的挥发性有机溶剂。根据溶剂毒性的高低，《欧洲药典》中将溶剂分为4类：第1类为应避免使用的致癌性溶剂；第2类为限制使用的有一定毒性的溶剂；第3类为药品GMP或其他质量要求限制使用的有潜在低毒性的溶剂，如乙醇、正丁醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯等，第3类溶剂的每日允许安全摄入量（permitted daily exposure，PDE，PDE值大，该溶剂的安全性更高）不得低于50 mg；第4类为尚无足够毒理学资料的溶剂。草药加工品和草药药品生产过程中，如果已对草药加工品进行了适宜的残留溶剂控制，则不需在草药药品中重复检测。但如果是包衣等制剂成型过程中用了其他溶剂，仍需控制该溶剂的残留。

1. 检测方法

第1、2类溶剂（残留限量高于0.1%时）的定量测定需参照《欧洲药典》残留溶剂的通则。由于第3类溶剂在生产工艺中使用非常广泛，用量也很大，其残留问题值得重视。如果只使用了第3类溶剂，可按照干燥失重不超过0.5%的限度控制溶剂残留量，残留限量高于0.5%时要求定性鉴别，并采用气相色谱法定量测定。《欧洲药典》采用A、B双色谱系统的静态顶空进样气相色谱法检测残留溶剂，优先采用A系统，B系统通常仅作为检测结果的进一步确认，并附有第1类和第2类溶剂分别在A、B色谱系统条件下的典型色谱图。

2. 限量规定

苯、四氯化碳等第1类溶剂和乙腈、氯仿等第2类溶剂的浓度限量可参见《欧洲药典》。第1类溶剂的浓度限量多在10 ppm以内，第2类溶剂的PDE值一般接近0.1 mg/d，不同溶剂的浓度限量从50 ppm到3 880 ppm不等。未列出第3类溶剂的浓度限量。