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CTD文件
时间: 2020-10-22
欧盟规定，对于专利数据保护过期的生物制药产品，企业可以生产相应的生物仿制药。EMA对于批准生物仿制药上市的基础为，仿制品和参比品之间在有效性和安全性上的相似性验证，以及建立相应的药物监测系统来控制仿制品的潜在免疫原性。生物仿制药不等于仿制药，如果按照普通仿制药的审批要求还不足以证明申报的生物仿制药与参照药品的相似性，那么申报者还需要提供额外的毒理学以及临床试验的数据：
- 申报者提供的数据不应只限于CTD文件模块1、2、3关于药学、化学与生物学的数据以及生物等效性与生物利用度的数据，还需提供毒理学、临床及非临床研究的数据，该类数据的类型以及多少应依据相关科学指南的规定，不同情况不同要求（case by case）。
- 由于生物医药制品的多样性，监管当局应在考虑每个产品特异性的情况下，要求申报者在模块4和5中提供预见性的鉴别研究数据。
总之，生物仿制药上市许可申请的主要原则已在EMA发布的指南中进行了规定。如果原研药有不止一种适应症，那么可能要求仿制药逐一证明针对每一种症状的安全与功效。
由此可见，EMA针对生物仿制药上市许可的审批要求并不像传统仿制药一样成熟与完善，而是更多的强调不同情况不同要求，并且一再指出生物仿制药应依据指南的要求与重点进行药品的研发、生产与临床试验。生物仿制药总体监管性指南的重点如下：
l《相似生物医学产品》
《相似生物医学产品》指南作为整个欧盟实施生物仿制药监管的框架性文件。该指南介绍了生物仿制药的基本概念，为申请者申请提供了必要的指导信息。指南制定了生物仿制药的两个基本原则。第一，在按照生物仿制药的途径进行上市申请时，需提供质量、安全及功效的数据，具体要求可参照欧盟2001/83/EC指令、欧洲药典专论以及CHMP和ICH的相关指南。第二，选择参照药品必须是欧盟批准的制品（欧盟外批准的制品只能作为信息参考），仿制品的强度和给药途径必须与原研制品一样（如果不同，需提供相似性性资料）；仿制药的活性成分必须与原研制品在分子和生物特性方面相似。
l《以生物技术来源蛋白作为活性物质的相似生物医学产品：质量问题》
该指南提出了生物仿制药具体的质量要求以及生产过程中应考虑的问题，并且提出了如何从质量的角度进行仿制药与原研药相似性的比较。强调了生物制品生产工艺的特殊性，生产工艺中的表达系统/细胞底物、培养、纯化、病毒、辅料、配方以及与主包装材料的相互作用等环节都有可能对产品的特性产生影响，并产生生产过程相关的杂质。因此，生物仿制药需从分子特性（包括产品相关的物质/杂志）以及生产工艺相关的特性（可能对分子特性产生影响并产生生产过程相关的杂质）两个方面证明与原研药品的相似性。在赋形剂与原研药品一样的情况下，也应进行配方研究，选择适宜的剂型。配方研究应证明采用的配方在活性物质的生物学与物化特性上具有稳定性、兼容性以及整体完整性。
在比较仿制品与原研药质量相似性时，应从分析方法和程序、物化特性、生物活性、纯度和杂质、特异性几个方面考虑。
l《以生物技术来源蛋白作为活性物质的相似生物医学产品：非临床与临床问题》
2006年生效的生物制蛋白为活性成分的生物仿制药临床前和临床研究指南，主要提出了生物仿制药具体的临床前和临床试验的要求。临床前研究主要包括体外研究（In vitro studies）与体内研究（In vivo studies）。体外研究包括受体/配体结合实验等，体内研究则包括与临床应用相关的药效/活性以及至少一次重复剂量毒性研究。临床研究主要包括药代动力学和药效动力学、药物疗效和安全性研究，需提供一项PK或PD数据，不要求完整临床试验。
指南也强调，免疫原性可能很大程度影响到临床的安全和功效。因此，应从影响免疫原性的因素、免疫响应的后果、评估免疫原性的原理等方面对生物仿制药的免疫原性进行研究。