中山市TBT预警防控平台
——技术性贸易措施资源
CTD文件
时间: 2020-10-22
任何类别的药品，包括新化学实体（New chemical entities, NCE）、放射性药品、血浆来源品、疫苗、草药制品以及先进疗法医学产品（ATMPs），在欧盟申请上市许可时，无论采用哪种申请途径（分散审批、互认可、集中审批），都需以CTD文件的形式提交上市许可申请文件，按照指令2001/83/EC附录第Ⅰ部分的要求完成CTD中模块Ⅰ到Ⅴ的文件提交（见第二篇第二章第3节“新药上市许可”：“提交的材料”）。虽然ATMPs提交的CTD申请文件大部分都按照2001/83/EC附录第Ⅰ部分的要求进行编撰，然而考虑到ATMPs的某些特殊性，2001/83/EC附录第Ⅳ部分还制定了ATMPs的CTD模块中的特定要求。针对ATMPs的CTD文件的特定要求如下：
1. 模块1（Module 1）
l环境风险
对于经过基因改造的有机体，考虑到其在受者体内的稳定性，以及当其释放到环境中后可能发生复制或基因改造，因而模块Ⅰ中应特别说明该类产品的环境风险信息。
l产品特性、标签与包装说明书文件概述
2. 模块2（Module 2）
由于基因与体细胞治疗医学产品结构的多样性、生物学功能的复杂性以及对受体的高度特异性，这类产品的非临床试验需进行合理与恰当地规划。由于先进疗法医学产品（ATMPs）属于生物医学产品的范畴，按照指令2001/83/EC附录Ⅰ第Ⅰ部分的规定，在对非临床研究进行药理学和毒理学效果的综述时，不需要评估产品的杂质与降解；需对非临床研究、临床研究使用药品以及用来上市的药品之间进行相似性比较与评估。
对于某些ATMPs以及某些症状来说，可能不太适合进行常规的临床试验，如果发生了这种情况，需对任何偏离于已有指南的方式进行合理解释。
3. 模块3（Module 3）
基因治疗医学产品与其他药品一样，申报者需对生产工艺的三个主要方面进行说明。第一，起始材料（starting materials）。起始材料是指用来生产活性物质的材料，例如目的基因、表达载体、细胞库以及病毒原料或非病毒载体。第二，活性物质（active substance），如重组载体、病毒、无修饰或合成质粒、生产病毒的细胞、体外基因改造的细胞。第三，成品（finished medicinal product）。由于基因治疗医学产品类型的不同，有必要就给药途径、使用条件进行病人细胞的体外处理实验。
细胞治疗医学产品同样也需要对生产工艺的三个主要方面进行说明。第一，起始材料（starting materials）。起始材料是指用来生产活性物质的材料，例如器官、组织、体液或细胞。第二，活性物质（active substance），如处理过的细胞、细胞裂解物、增殖细胞以及与基质或医疗器械结合使用的细胞。第三，成品（finished medicinal product）。
4. 模块4（Module 4）
对于基因与体细胞治疗医学产品来说，产品结构与生物学特性复杂且特殊，并且具有高度的特异性，该类产品在体内可能还会遇到较强的免疫学障碍及多向性的免疫响应，因此CTD模块4中药品非临床试验的常规要求可能不太适用于ATMPs。合理地规划非临床试验，选择恰当的物种与试验模型就显得尤为重要。
因此，在进行非临床试验的过程中，有可能会采用新的动物模型以便于将某个功能性与毒性的特异性发现外推到产品在人体内的体内活性。对于该类试验，在模块4中，应提供新的动物模型相关的药品安全与功效的科学理由。
5. 模块5（Module 5）
由于先进疗法医学产品（ATMPs）的复杂性以及内在活性物质的易变性，ATMPs的临床试验有别于常规药品的临床试验。在进行体细胞治疗时，需特别考虑该类产品中涉及细胞存活、分化、迁移和增生的问题；在进行体细胞基因治疗时，需特别注意基因治疗产品使用的临床条件以及基因表达的特殊作用模式。
在进行APMPs上市许可申请时，需对该类产品可能由传染性物质引起潜在污染的问题进行说明，需特别说明试验前期阶段供体的选择以及整个试验阶段治疗所采取的恰当措施。
除此之外，模块5还应包括对人体内活细胞功能与变化进行监控的相关数据、预防传染性物质感染受体所采取的相关措施的数据以及使威胁公众的潜在风险达到最小化所采取的措施的相关数据。
6. 异种器官移植产品的特殊声明
根据指令2001/83/EC附录Ⅰ第Ⅰ部分第4节的规定，异种器官移植产品（Xeno-transplantation medicinal product）的起始材料需提供以下信息：
- 动物来源
- 动物饲养与护理
- 基因改造动物
- 预防及监控来源/供体动物传染病的方法
- 传染性物质的检验
- 设备
- 起始与原材料控制
- 可追溯性