中山市TBT预警防控平台
——技术性贸易措施资源
认证审批规定
时间: 2020-10-21
过敏原制品与其他生物制品一样，注册认证流程需要经历研究性新药申请（IND）、临床试验、生物制剂许可申请（BLA）/新药申请（NDA）、FDA审批以及上市后监管几个阶段，具体可参见第3篇“新药注册认证流程”。因此，在本节中将重点介绍针对过敏原制品的特殊注意事项与标准要求。
1) 提取物法规。
过敏原提取物是天然获取的复杂的蛋白质混合物，其效力测试相对来说昂贵且不是很精确，目前相对效力的测试方法是酶联免疫吸附（ELISA）试验。关于花粉提取物的法规，根据21 CFR 680.3e、610.10和 600.3s中的规定，标准化的花粉提取物需要证明其有效性。制造商需要证明在产品有效期内，花粉提取物能够保持效能和稳定性。
2) 过敏原制品标准。
过敏原制品的特殊标准要求在21CFR 680部分里做了具体的规定。
3) 680.2过敏原产品的生产商
4) 680.3测试
5) CMC的要求
FDA356h“人用新药、生物制品或抗生素的上市申请”中提供了关于过敏原提取物和过敏原斑贴试验用生物制品许可申请的化学、生产和控制（CMC）部分和编写相关说明信息的内容和形式指南。
1、CMC的要求
按照《行业指南：关于化学、生产和控制信息以及编写过敏原提取物和过敏原斑贴试验的说明信息的内容和格式》的指引信息：
1) 生产方法要求
如果可以适用，每一批的原材料要用确证的内部分析程序检验其特性、纯度和效能。分析程序包括但不仅限于抗过敏原吸收试验（RAST）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、等电聚焦试验（IEF）、示差折光检测（RID）、SDS-PAGE电泳试验、免疫印迹法、显微镜法、光谱法、色谱分析法、光谱分析法、试剂比色法。应用程序应包括典型数据和色谱图、光谱图等。验证数据要包括建立线性参考的结果、批内精密度（可重复性）、批间精密度和回收率。
2) 对原料药的要求
对来自动物表皮和霉菌的过敏原制品原材料在21 CFR 680中有相关要求；来自食物的原材料不得采用灌装和加工过的食物；合成化学物质代表复杂的混合物，需要对同批原材料进行一致性验证试验。
原料药的加工过程中，过敏原提取物需要说明下列信息：起始物料、原材料在缓冲剂中的比例、温度和时间范围以及贮藏条件；净化过程的温度和时间范围、过滤设备及其滤孔尺寸；无菌过滤过程的温度和时间范围、过滤设备及其过滤孔径；原材料需要进行特性、纯度和效能验证，其过程与生产方法中的要求一样；灌装和标签的要求，包括温度和时间范围、应用的设备和储藏条件以及对储存容器加贴标签。对过敏原斑贴试验，需要说明微粉化和雾化过程、混合过程、温度控制和熟化处理过程。
原料药在储存期间和最终灌装之前需要确保其未受外界污染，需要进行验证测试，提供可接受的生物负荷范围、储存时间和温度的相关数据。
另外，还需要说明规格、可接受的范围和分析方法相关的分析数据；对来自化学品的原料药需要通过分析数据说明其中的杂质属性，说明其是原料药的变异或是混合成分在生产过程中相互反应生成的；按照说明的条件和标准需要对原料药进行再处理时，需要确保产品的特性、纯度和效能在再处理过程中没有发生变化；原料药的生产过程中容器和封闭体系需要说明其兼容性、毒性以及进行无损测试。
针对过敏原斑贴试验，需要说明原料药的稳定性。对储存条件、研究方案和原料药的稳定性支持结果进行说明，测试数据可用来控制生物活性和降解产物。
3) 对药物产品的要求
需要说明成分和特性，包括原料药、辅料、干燥剂、佐剂、防腐剂、辅助部件如在过敏原斑贴试验过程中使用的注射器或起固定作用的部件。
药品稳定性需要说明
l 稳定性方案，包括储藏条件如温度、小瓶体积和位置；效能、无菌或适当的完整性测试、对冻干产品测试其剩余水分、总蛋白、防腐剂和稳定剂以及特性的检验；测试频率；解释测试结果的详细的统计学计划。
l 稳定性数据。
4) 过程控制阶段关于微生物控制方面
l 对过敏原提取物的要求是：说明所有应用的无菌或微生物控制过程的或验证研究，例如无菌过滤、培养基的消毒等，要在这节中提交。根据《人用或兽药产品的灭菌工艺验证应用提交文档的行业指南》中的说明提交信息。
l 对过敏原斑贴试验的要求：过敏原斑贴试验没有无菌认证且只是局部应用。需要确定每剂量或体积内含的生物体数量范围并制定具体缺失的病原生物体。可参考美国药典，通用卷61部分，微生物范围测试。