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法律基础
时间: 2020-10-21
一、FDA监管的总体法律框架
美国对食品药品的监管体系复杂但完备，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）拥有完善的监管体系和详细的部门规章以最大限度地保证其监管产品的安全性以及有效性，从而保障公众的健康。FDA的监管体系由法案、管理规定、技术指导原则这三个由上至下的层级组成。自美国第一部医药管理法案《1906纯净食品和药品法》（1906 Pure Food and Drug Act）颁布至今的百年中，相关的法律法规进行了不断细化和完善，它们共同构成了FDA对食品、药品、医疗器械、生物制品等产品进行监管的法律基础。
FDA实施监管的第一层依据主要是公共法的集合，包括了《联邦食品、药品和化妆品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic, FD&C Act）及其多部修正案以及后续颁布的一系列法律，如《膳食补充剂健康与教育法》（Dietary Supplement Health And Education Act, DSHEA）、《处方药用户费用法》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）等。这些法律被汇编进入《美国法典》（United States Code, U.S.C.）第21卷“食品与药品”，成为了FDA监管的主要法律依据。而FDA等行政部门颁布的具体法律实施条例和执行法规，则被收录进入《联邦法规》（Code of Federal regulation, CFR）第21卷（title 21）“食品与药品”，构成了监管的第二层依据。另外，FDA还颁布了一系列指导性文件，用以向生产商、消费者以及监管人员传达FDA当前思考的重点。虽然这些指导文件并不具备强制执行的法律效应，但是由于指导原则经过了严格和较长时间的讨论和论证，具有较强的科学性，因此实际操作中一般企业也都是按照技术指南进行，未按照指南进行的企业需要在申报时提出充分的依据并予以说明。这三个层级之间互相协同、补充，构成了FDA监管的法律基础。
二、FDA对生物医药制品监管的法律体系
1.通用法律法规
FDA对于生物医药产品进行监管的授权源于1902年的《生物制品管制法》（Biologics Control Act, BCA）以及1944年的《公共健康与服务法》（Public Health Service Act, PHS Act）。生物医药制品除需满足FDA总体监管要求外，还有一些特殊要求需注意。同FDA监管的其他产品一样，FDA对生物医药制品的监管同样由三层体系构成。
1) 第一层的法案。
由国会通过，对生物医药制品监管提出了框架性的要求。由于《联邦食品、药品和化妆品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic, FD&C Act）中规定了生物制品也可被认为是药品。因此，对于生物医药制品，除了需满足FD&C Act和《处方药用户费用法》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）之外，PHS Act第351节（Section 351）“生物制品的监管”也是FDA行使监管职能的法律依据。自颁布以来，该法案进行了多次修订。本法律从州际间生物制品商业化的要求和豁免、标签和包装、审查、召回、生物制品的专利、生物类似品等方面做出了规定和说明。
2) 第二层的管理规定。
由FDA发布，同样具有法律强制性作用。这些管理规定依据法案的要求细化了管理和执行程序，保证了监管过程的公开、透明和评审尺度一致。CFR第21卷中与生物制品相关的部分有以下几项等：
- l21 CFR 25环境影响的考虑（Environmental impact considerations）
- l21 CFR 58非临床实验研究良好实验规范（Good laboratory practice for nonclinical laboratory studies）
- l21 CFR 201标签（Labeling）
- l21 CFR 207药物制造商的注册和商业销售中的药物登记（Registration of producers of drugs and listing of drugs in commercial distribution）
- l21 CFP 211制药成品的良好操作规范（Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals）
- l21 CFR 312（涉及IND）
- l21 CFR 600生物制品：通则（Biological products: general）
- l21 CFR 601 许可（Licensing）
- l21 CFR 610 生物制品标准（General biological products standards）
- l21 CFR 606 血液及血液成分良好操作规范
- l21 CFR 607 人体血液及血液制品制造商的机构注册和产品登记
- l21 CFR 1270 用于移植的人体组织
- l21 CFR 1271 人体细胞、组织及以细胞组织为基础的产品
此外，生物制品的许可过程还涉及到非临床的实验室研究、临床研究、实验样品的要求和研究数据的提交各个层面，这些法规要求和流程步骤在part 601“许可”中都有规定。
3) 第三层的技术指导原则。
主要是由FDA发布的具体指南性文件。其不具有强制性的法律效应，仅供企业参考使用。至今FDA已发布了四百余部的相关的技术指导原则。如《符合性的指南性文件列表》（Comprehensive List of Guidance Documents）、《FDA良好操作规范规范条例》（FDA's Good Guidance Practices regulation）、《进出口指南文件》（Import and Export Guidance Documents）、《良好进口指南》（Good Importer Practices）等。
综上，FD&C Act与PHS Act构成了FDA对生物制品监管的法律基础，而生物制品从研发、临床实验、注册认证到上市以及上市后的监管在CFR第21卷中都有明确的条例和技术法规作为执行依据。由FDA颁布的指南文件为生物医药制品各个环节的相关部门和人员提供了重要的参考。
2.各类产品的特殊监管规定
在本专题中，依据FDA对生物医药制品的划分以及结合我国生物医药制品的产业实际情况和特征，我们将生物医药制品分为了九类，分别为血液及血液制品、疫苗、组织及组织产品、细胞及基因治疗产品、抗体、治疗用蛋白类制品、过敏原制品、中药、保健食品。
由于生物医药制品涉及的范围较大，很难用一致的法规对所有产品实施有效的监管。因此，FDA针对各类产品颁布了不同的实施细则和技术法规，具体内容参见本专题的“具体生物医药制品的注册认证研究”。
3.产品入境的特殊要求
（1）入境检查
值得注意的是，对于出口到美国的医药制品，FD&C Act第801章：“入境检查”对产品入境做出了规定。如果这些被检查的或其他样品有以下情况，将禁止入境：
1) 在不卫生条件下生产、加工或包装的产品或者没有遵循第520章（f）[21 USC § 360j(f)]良好操作规范中要求的在产品生产、包装、储藏或设备安装时对设备、使用方法或设备安装的要求；
2) 产品在生产国或出口国禁止或限制销售；
3) 产品中有掺假、贴错标签或违反505章[21 USC § 355]关于新药的要求，或者根据301章(ll) [21 USC § 331(ll)]关于违禁行为的要求中，在州际贸易中禁止引进或交付引进，除非在本章（b）部分另有规定的，或者进口商不符合本法规（21 U.S. Code § 384a）规定的；或者
4) 被查产品不符合2223部分中规定的保留记录要求。
（2）进口制品的符合性确定
FD&C Act第801章的“入境检查”还对进口制品进行符合性确定作出了要求。入境检查应考虑进口产品是否是FDA颁发了执照的或审批通过了的或属于FDA监管的生物制品、药品和/或器械。
FDA建立了符合性确定编码（Affirmation of Compliance codes, AofC）为FDA的雇员提供关于申请进口的物品的信息。AofC编码帮助FDA做出准入决定。应用AofC编码，编档员（filer）可以确定经过FDA边境鉴定的产品满足每个编码的要求。AofC编码的应用是自愿的，这为入关扫描提供了较为快捷的途径，但编码是否可以完全保证快捷入关扫描，视情况而定。如果提供了AofC编码，入境检查应确定其正确性。
在FDA的内部网通过ORA的网页程序可以看到一个新的系统MARCS Center Views，可以用来核实入境审查的AofC编码。访问适当的域（如“注册号码”、“公司执照编码”），选择“CBER”标记进入中心视图。如果中心视图不可操作或不能核实AofC编码后其他问题，可联系CBER、OCBQ（Office of Compliance and Biologics Quality）、 DCM（Division of Case Management）。